截至目前，由严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的2019冠状病毒病(COVID-19)在全球传播，已致超过4.4亿人感染，死亡人数超过600万。临床及研究资料显示，大多数抗病毒药物和疫苗对SARS-CoV-2的疗效有限。除大量轻症病例自愈外，中度和重度病例在辅助及支持治疗后症状多得以缓解或临床治愈，但针对病毒的特异性药物或疫苗对抗策略效果堪忧。辅助及支持治疗在COVID-19的预防及治疗中发挥着重要作用。

基础医学院杨建设教授课题组与兰州大学、同济大学、香港中文大学（深圳）以及天津医科大学开展紧密合作，围绕SARS-CoV-2/COVID-19的预防及治疗研究取得了系列进展，提出了新的COVID-19治疗思路。

1.纳米“光疫苗”前景广阔

复旦大学学者报道，他们与哥伦比亚大学合作研制出“光疫苗”设备，可发射222nm波长的纯远紫紫外线光，对病毒、细菌特别是SARS-CoV-2等微生物实现99.9%的杀菌效应，并在最近的东京奥运会的大流行防治方面取得巨大成功。该项目的合作者布伦纳教授已经证明，222nm远紫外线光在哺乳动物皮肤安全、空气介导的微生物疾病、金黄色葡萄球菌(MRSA)感染和空气传播的人类冠状病毒方面有良好的应用前景。该技术突出了无害的远紫外线光，允许“人机共存、实时消毒”。但缺点仍然存在，一是能量低、波长短时穿透能力低，只能用于处理表面污染，对已感染病毒的组织、器官和细胞无用；其次，30min暴露积累达到99%的杀菌率，其安全性尚未评价；第三，这是一种利用特殊波长的紫外线有效杀菌预防病毒感染的新技术，与疫苗无关，也不涉及任何免疫反应。

无论如何，这种技术反过来提醒我们，最简单的措施应该被考虑应用于病毒大流行的控制，因为化学和生物药物和疫苗已被证明疗效有限，大量无症状患者有强大的传播能力，一些恢复期患者出现血清病毒再阳性，SARS-CoV-2变异不断与强大的传播能力和更高的致死率几乎摧毁了对病毒防控的基础。

几乎所有的冠状病毒都具有共同的性质，即在生理条件下对57℃的温度是不可抗拒的。热效应无疑是杀死病毒的最简单和有效的手段。我们怎么能有效地利用这一优势呢？

部分纳米材料是各种药物的靶向药物，在精密医学领域发挥着至关重要的作用。虽然纳米疫苗经常被报道，但实际上纳米材料仅作为载体或疫苗佐剂来提高疗效，但其潜力迄今尚未得到充分发挥。如何通过这种简单的方式，扩大病毒被消除的范围，从体表面和环境到身体的组织、器官、细胞？一种巧妙的设计是将改性纳米材料靶向到病毒感染的特定区域，这些纳米材料可以呈现由生物安全近红外光激发的光热转化效应，导致局部高温，最终消除病毒。最重要的是，这种设计应该通过特殊的偶联物来启动免疫反应，以上调或下调与细胞膜上的ACE2受体的竞争结合。根据碳纳米管的物理和化学性质，我们提出了一种通过光热转化进行酸化来促进这种响应。

这样，一种真正的光疫苗才可以是完整的设计，而不只是一种能处理表面和环境病毒污染的设备(J Explor Res Pharmacol，2020,5(2):18-23；Nano-Micro Letters, 2021,13 :185；Int J Med Sci 2021; 18(13): 2943-2949)。

2.内皮系统稳定性在COVID-19支持治疗中至关重要

COVID-19不是一种涉及单一器官的简单疾病；相反，许多重要器官和系统受到影响。内皮细胞也是SARS-CoV-2的一个靶点。受损的内皮细胞脱离器官，进入血液形成循环内皮细胞，是新近报道的COVID-19生物标志物。此外，通过激活鞘氨醇激酶来调节鞘氨醇-1磷酸盐(S1P)的表达水平，可以抑制内皮细胞的增殖和凋亡。因此，通过评估循环内皮细胞的绝对数量和存活/凋亡比例，可以获得对COVID-19严重程度的敏感和特异性诊断。此外，从内皮保护和内皮修复的角度，可以帮助制定COVID-19治疗策略(Int J Infect Dis 2021，107：232-233)。SARS-CoV-2的主要靶点包括几乎所有的重要器官和血管内皮。在肺部，肺泡损伤和肺微血管血栓形成是主要的病理原因。直接的SARS-CoV-2感染和其他途径的激活最终导致内皮病变。因此，在几乎所有的循环系统中发生的血管血栓形成事件都会导致多器官功能障碍和血栓形成并发症。此外，血管炎和全身炎症性血管疾病是由SARS-CoV-2感染引起的内皮损伤引起的。因此，在COVID-19患者的临床管理过程中，我们应关注内皮病变、高凝状态和血管炎。了解SARS-CoV-2感染和血管损伤的分子机制，以及调节内皮功能障碍的通路，可能有助于开发针对COVID-19的新治疗策略，特别是S1P在该领域的应用。维持或给予高水平的S1P将保持ec结构和功能的完整性，进而降低SARS-CoV-2感染的风险，并减少并发症和死亡率(Medicine, 2022, in press)。

3.疫苗、药物的临床应用对主要器官及微环境的影响不容忽视

全球范围内潜在的COVID-19治疗方法和SARS-CoV-2疫苗还处于临床研究阶段，最终的临床报告正在逐渐获得。们讨论了选定的潜在治疗药物和新设计的疫苗的历史，以及其他针对COVID-19的治疗方法，并对其临床效果进行了初步评价。根据冠状病毒的性质，我们提出了一种很有前途的设计方法，通过碳纳米材料修饰的化学-物理方法来对抗SARS-CoV-2 (J Adv Med Med Res, 2021,33(20):70-81)。肝损伤是一种重要的COVID-19并发症，并伴随着一个短暂的转氨酶和/或其他肝酶增加。肝功能检测(LFT)异常时通常建议肝毒性药物停用。LFT异常与药物诱导的肝脏损伤相关(DILI)，由于过度使用抗疟药物、抗病毒药物和抗菌素，我们发现COVID-19患者中出现不同程度的肝损伤。正常情况下，肝脏参与了许多药物的代谢，包括核苷类似物和蛋白酶抑制剂，目前这些药物被重新用于治疗COVID-19。除了COVID-19的临床表现外，治疗的药物可能加重DILI，因此特别是在那些COVID-19伴有基础肝病患者中更应该得到重视，否则，将不清楚升高的肝酶是否来源于该人群中的潜在疾病还是DILI。此外，也很难建立一种直接的关系在一种特定的药物和肝损伤之间。另一个可能炎症细胞因子可能对肝损伤的影响严重的COVID-19风暴。肝损伤可改变代谢，排泄，给药和预期浓度药物，这可能会很难实现治疗药物的剂量定量或增加不良反应的风险。仔细和密切地监测肝功能COVID-19患者可提供患者肝脏的早期诊断，而DILI的风险也可以降低。总之，异常的肝功能不应该发生被视为使用COVID-19试验的禁忌症，但是应该谨慎使用(J Clin Translat Hepatol, 2022, in press)。

4.COVID-19防控政策及共生疾病的研究

课题组近三年来就COVID-19的防控政策、共生疾病的处理对策都做了大量的探讨性工作。在专业期刊上发表了评论、观点以及技术展望(NEJM,2020; NEJM,2021a, b, c; JAMA, 2021a, b; JAMA Oncol, 2021, JAMA Inter Med, 2021 a, b, c; BMJ, 2020; BMJ 2021,a,b,c; Sci Adv, 2021)。最近就COVID-19诱发的心脏损伤所指的心肌细胞过度纤维化(Science, 2022, abo5628)以及心肌细胞钙化引发的心血管疾病风险开展了相关的研究(Front Biosci, 2021,26(11)1052-1063；BMJ,2021,373:n1462; NEJM, 2021,384:2081-2091 )。

上述研究工作分别得到了国家自然科学基金项目（72171170）、 中央高校基本科研业务费专项资金项目（22120210535）、平凉科技重点研发计划（PL-STK-2021A-004）以及国家级大学生创新创业项目（202111805003）的资助。